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朝堂与江湖:从《琅琊榜》神聊重症肌无力

浏览次数:957 发表日期:2016-04-27 【收藏】

  仔细思量,社会现象和疾病的现象有很多相似之处,之所谓「触类旁通」大抵如此!我比较喜欢瞎琢磨社会现象和神经科疾病之间的关联,力求把探究疾病临床规律的枯燥过程趣味化,并希望拓展自己对事物认识的维度。

  前些日子受女儿影响,追了几集神剧《琅琊榜》,记得在第一集里,琅琊阁蔺少阁主亭立于琅琊山之巅,背对青山绿水甩出一句:「问题出自朝堂,答案却在江湖!」。我是胡思乱想和思维奔逸之辈,当时就马上联想(这个不是音联,应该算意联吧!)到了重症肌无力(myasthenia gravis, MG),临床上对于 MG 处理的现状,岂非就是:「问题出在胸腺(中枢 / 朝堂),解决方案却在外周(周围的免疫网络 / 江湖)」。

朝堂与江湖:从《琅琊榜》神聊重症肌无力.png

  尽管 MG 是一种认识相对比较充分的自身免疫病,但其发病机制的细节依然充满迷思。主要问题在于针对乙酰胆碱受体的自身免疫应答是如何启动的?启动后又是如何维系的?为什么经常有复发?为什么发生抗原抗体结合的神经肌肉接头不会引起炎性细胞的浸润?...... 等等。

  现在的主流观点认为,一个人发生 MG,首先要有「内因 + 外因」的必要条件,俗语有云:「苍蝇不叮没有缝的蛋!」。苍蝇是外因,蛋上的缝则是内因,如此组合则造成鸡蛋加速变质并且孕育蛆虫。对于 MG 的发生而言,内因指的是遗传易感性,有研究表明人类白细胞共同抗原(HLA)、乙酰胆碱受体 a 亚单位 1(CHRNA1)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 22(PTPN22)和细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4)等与免疫应答有关的基因多态性与 MG 有关。近期的一个 GWAS 研究表明,意大利 MG 患者的 HLA-DQA1 和 CTLA-4 基因多态性与 MG 显著相关。为什么同人不同命,基因的差别奠定了基础,所以命苦不能怨政府呐!

  相较于内因,外因则是根据自身免疫病发病机制经典的「分子模拟」推测的,由于外源性感染的病原体(包括支原体、EB 病毒、脊髓灰质炎病毒或其他病原体感染)可能存在与乙酰胆碱受体相似的共同抗原,在感染后就有可能因为遗传易感性的差别,而引起不恰当的免疫反应,在清除病原体之时或之后造成 MG 的发生。

  为了便于大家理解这篇东拉西扯的随笔,我们先梳理一下比喻关系,朝堂是中枢,对应于 MG 的始动场所 ---- 胸腺;江湖是周围之地,对应于 MG 免疫异常的维系和效应场所 ---- 循环、淋巴结和脾脏等;庙堂要出问题,必然是内因和外因一起发力,内因是梁帝专权多疑,朝纲不振,对应于 MG 患者的遗传易感性;外因则是滑国残余势力想颠覆大梁,火中取栗,对应于 MG 患者的病原体感染。

  我们来假设一下,一个人由于有遗传易感性,发生了一次常规的病原体感染,胸腺内就炸了锅了,造成胸腺内 TLR (如 TLR4) 激活和炎症相关基因的表达和激活 (IFNs 和 IFNs 相关基因、MHC II、AChR- α CXCL13, CCL21 等表达增加);进而发生抗原递呈和免疫交叉反应,自身反应性 T 细胞激活,针对胸腺上皮细胞表达的 AChR 产生自身免疫反应;T 调节细胞功能障碍→自身反应性 T 细胞耐受不能;外周循环 T、B 细胞进入胸腺→多克隆 B 细胞激活,生发中心形成,自身反应性 B 细胞无限增殖,胸腺内特异性 AChR 免疫反应持续存在;自身反应性淋巴细胞和抗体逸出胸腺,从「朝堂」走向「江湖」兴风作浪!

  在「江湖」上,调节性 T 细胞功能障碍,Th17/Treg 平衡改变,血清细胞炎性因子和 B 细胞激活因子增高,T、B 细胞耐受打破,使得 MG 的自身免疫反应持续存在。致敏的浆细胞产生的抗体到达神经肌肉接头处,与 AChR 结合,激活补体,导致肌膜破坏与 AChR 交联,或者引起 AChR 内吞和降解,或者引起 AChR 结合位点被阻滞,从而产生典型的肌无力症状。

  要想解决 MG 的症状,以目前的主要手段,主要还是针对外周(江湖),以 T 细胞、B 细胞、细胞因子、补体和趋化因子形成的免疫网络,在 MG 免疫机制的维系和效应过程中发挥重要作用,因而我们可以选择糖皮质激素(现有研究表明激素的作用广泛,包括上调 Treg、下调 IL-17、加速 B 细胞凋亡、降低抗体水平和诱导树突状细胞的免疫耐受)、硫唑嘌呤(抑制 T、B 细胞增殖)、环磷酰胺(抑制 T、B 细胞增殖)、他克莫司(抑制 T 细胞和 IL-2 等炎性因子)、美罗华(删除成熟 B 细胞)、伊库组单抗(抑制补体 C5 和攻膜复合体)、人体丙球(中和抗体、调节免疫系统)等等。

  由于免疫网络纵横交错,可谓牵一发而动全身,因此不管干预手段的初始靶点在哪里,网络中的其他组分均可能发生继发性改变和影响。就像梅长苏保护了庆国公追杀的证人,随后引起了一系列连锁反应,直接关系到誉王的倒台。

  我们看到的 MG 是一个结果,最初发生免疫启动反应的时间已经是过去式,不能重现,因此针对胸腺很难从病因上进行根除措施。好比朝堂上的梁帝疑杀祁王和赤焰军已成过去,不能推翻重来一样。当然,即使朝堂出了纰漏,造成吏治混浊,江湖动荡,民不聊生,从江湖发力,寻找解决问题的方法,最终使朝堂改弦更张,也是进一步解决问题的重要出路。因此,最终靖王和梅长苏集团用步步为营的谋略取代了梁帝,使得冤案平反,政治重回清明。

  而在 MG 的临床处理上,部分病人可以切除胸腺(中枢),对病情的控制和调节周围免疫系统(江湖)有一定作用。但切除胸腺不是任何时候都是最佳时机,对于全身型病人,如若没有通过外周干预使得病情稳定,贸然切除胸腺可能会引起肌无力危象,呼吸衰竭。而在《琅琊榜》中,如果朝堂以外没有做好铺垫,言候爷在大祭时炸死梁帝,可能会引起天下大乱。

  由此可见,社会现象和医学科学常有惊人的相似之处。医学的学习,在进阶期可以跳出枯燥乏味的长篇大论,而采用人民群众喜闻乐见的社会现象进行比喻理解,深入浅出的学习,往往能事半功倍!

  参考文献:

  1. Renton AE, Pliner HA, Provenzano C, et al. A genome-wideassociation study of myasthenia gravis. JAMAneurology 2015; 72(4): 396-404.

  2. CavalcanteP, Bernasconi P, Mantegazza R. Autoimmune mechanisms in myasthenia gravis. Current opinion in neurology 2012; 25(5): 621-9.

  3. HoffmannS, Kohler S, Ziegler A, Meisel A. Glucocorticoids in myasthenia gravis - if,when, how, and how much? Acta neurologicaScandinavica 2014; 130(4):211-21.


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